尚方慧诊

北京上海就医：医院和医院一站式就医服务（专家门诊挂号预约到治疗陪护等），基因检测及解读等。日本美国就医：日本美国专家会诊/日本美国质子重离子治疗，抗PD1、TAS等药物治疗。专家北京上海、日本美国资深肿瘤专家多学科MDT咨询会诊，以及专家第二意见咨询。

前言

本文主要介绍接受Opdivo治疗的患者和家属如何通过自觉症状/体征、如何通过各项血液和影像等检查来监测副作用，以及如何通过门诊咨询多个专科医生或多学科会诊来明确诊断，并对症管理副作用。

了解Opdivo都有哪些副作用，哪些致命的副作用及其发生频率，请参考如此前的文章抗PD-1药物Opdivo患者手册（上）：适应征、剂量、输注、副作用。

免责声明：Opdivo为处方药，患者自用有各种风险，卖药的香港澳门等地的医生/药贩子不讲这些，不代表毒副作用不存在或不会出现。本系列文不能替代患者和处方医生的沟通，也不对文中相关建议承担任何直接或间接责任。

警告/防范措施：Opdivo的毒副作用

肾上腺功能不全：

接受Opdivo治疗的患者可能发生肾上腺功能不全；可能需要激素替代治疗和/或皮质激素治疗。

在几个临床试验中，肾上腺功能不全的发生的中位时间为3个月至4.3个月（范围：15天至22.3个月）。在研究中，大剂量全身性糖皮质激素治疗的中位持续时间为9至12天（范围：1天至5.6个月）。

需要在治疗期间和治疗后监测肾上腺功能不全的体征/症状。

对于严重（3级）或危及生命（4级）的肾上腺功能不全，给与皮质类固醇治疗（强的松每天1至2毫克/公斤或等量其他激素药物，然后逐渐减量）。

出现中度（2级）的反应时暂停Opdivo治疗，出现严重（3级）或危及生命（4级）毒性时永久停止使用Opdivo。

（备注：激素治疗主要是抑制免疫炎性反应，这是毒副作用产生的一个主要原因。这类药物是处方药，请在医生监护下使用。这类药物也不贵，但其使用和剂量调节也需要医生具有大量的临床经验，建议在临床经验丰富的内科医生处就诊）

皮肤毒性：

在接受Opdivo治疗的患者中已经观察到免疫介导的皮疹，包括StevensJohnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）；这已经导致一些病例死亡。

免疫介导的皮疹发病的中位时间为18天至2.8个月（范围：1天至25.8个月）。

出现StevensJohnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）的体征或症状后，应暂停Opdivo治疗，并转诊到皮肤病专家处进行评估和治疗；如果确诊为SJS和TEN，应永久停止接受Opdivo单抗治疗。

出现3级皮疹后应暂停Opdivo治疗，出现危及生命（4级）的皮疹时应永久停止Opdivo治疗。对于严重的（3级）或危及生命（4级）免疫介导的皮疹，应给予皮质类固醇（泼尼松每天1至2毫克/公斤或等量，然后逐渐减量）。给与一些患者大剂量的全身性皮质类固醇（然后逐渐减量）的中位持续时间为12至25天（范围：1天至23.1个月）；外用皮质类固醇软膏也被用于治疗皮肤毒性。近一半至三分之二的患者发生完全缓解；一些患者可能会经历复发的再次挑战。

糖尿病：

接受Opdivo治疗的患者可能发生I型糖尿病，主要原因是Opdivo治疗导致的免疫介导的胰腺炎，使得分泌胰岛素的胰腺胰岛功能受损，体内胰岛素绝对不足，起病比较急剧，容易发生糖尿病酮症酸中毒。

发病的中位时间为2.5～4.4个月（15～22个月）。

应监测血糖水平。

出现严重（3级）高血糖应暂停Opdivo治疗，直到血糖得到适当控制。出现危及生命的（4级）高血糖时，应永久停止Opdivo治疗。

脑炎：

Opdivo治疗的患者可能发生免疫介导的脑炎（具体病理机制不明）。

在临床研究中，脑炎发生在接受Opdivo治疗后的1.7至7.2个月。

出现新发的中度至重度神经性体征/症状时，应暂停Opdivo治疗；进行评估以排除其他神经系统原因或感染。

需进行神经病学会诊、脑部磁共振MRI和腰椎穿刺进行评估。

对于确诊的、由Opdivo引起的免疫介导的脑炎时（排除了其他病因），给予皮质类固醇（泼尼松每天1至2毫克/公斤或等量），然后逐渐减量。如果发生免疫介导的脑炎，则永久停止Opdivo治疗。

胃肠道毒性：

接受Opdivo治疗的患者通常会发生腹泻或结肠炎（已经导致一些病例死亡）。一些患者发生了免疫介导的结肠炎（定义为没有其他明确的病因并需要使用皮质类固醇），包括2级和3级结肠炎的情况下。

结肠炎发病的中位时间为1.6至5.3个月（范围：2天至21个月）。

在临床研究中，大剂量全身性糖皮质激素治疗的中位持续时间为21天至1.1个月（范围：1天至27个月）。大多数2级或3级免疫相关性结肠炎患者达到完全消退（改善到0级）；在消退之后，在一些没有复发的患者中重新使用Opdivo治疗，但其他患者要永久中止Opdivo治疗。

需要监测结肠炎的症状和体征。

可能需要中断Opdivo治疗，皮质类固醇治疗，和/或永久停用Opdivo治疗。重度结肠炎（3级）或危及生命的结肠炎（4级）应用皮质类固醇（强的松每天1至2毫克/公斤或等量），然后逐渐减量。持续5天以上的中度结肠炎（2级）应使用皮质类固醇（泼尼松每天0.5～1毫克/公斤或等量），然后逐渐减量；如果结肠炎恶化或皮质类固醇激素不改善症状，则可增加泼尼松至每天1～2毫克/公斤（或等量）。一些病例需要在皮质类固醇治疗时增加英夫利昔单抗治疗（抗类风湿药）。

如下情况应永久停止Opdivo治疗：如发生4级结肠炎或腹泻、或再次使用Opdivo治疗后结肠炎复发、或发生严重或危及生命的结肠炎（3级或4级）、或再次使用Opdivo联合ipilimumab治疗后，结肠炎复发。

肝毒性：

在接受Opdivo治疗的患者会出现ALT（谷丙转氨酶）、AST（谷草转氨酶）、碱性磷酸酶和总胆红素升高。接受Opdivo治疗的患者发生过免疫介导的肝炎（定义为没有其他明确的病因和需要使用皮质类固醇治疗）；虽然也发生了4级毒性，但大多数情况下是2级和3级的肝炎。

中位发病时间是在启动Opdivo治疗后2至3.3个月（范围：6天至27个月）。用大剂量系统性皮质类固醇治疗免疫介导的肝炎；在某些情况下，除皮质类固醇治疗外，还增加了霉酚酸酯。

在临床研究中，大剂量全身性糖皮质激素治疗的中位持续时间为23天至1.1个月（范围：1天至13.2个月）。在一些患者中，免疫介导的肝炎消退，持续使用皮质类固醇后也没有复发免疫介导的肝炎，但一些患者经历了免疫介导的肝炎复发并永久停用Opdivo治疗。当Opdivo联合ipilimumab时，大多数患者在完成类固醇治疗后有完全的肝炎消退，但一些患者在重启Opdivo联合ipilimumab治疗时肝炎复发或恶化。

需要监测基线肝功能以及肝功能周期性的变化。

在没有肝细胞性肝癌（HCC）的患者中，转氨酶升高时（伴随或不伴随总胆红素升高），启动糖皮质激素（对于2级肝炎，给与强的松每天0.5至1毫克/公斤或等量；对于3级或4级肝炎，给与强的松每天1至2毫克/公斤或等量并随后逐渐减量）。发生中度（2级）免疫介导的肝炎时暂停免疫治疗；发生严重（3级）或危及生命的（4级）免疫介导的肝炎时永久停止免疫治疗。

在肝细胞性肝癌（HCC）患者中，当由于免疫介导的肝炎而暂停或永久停止Opdivo治疗时，给予糖皮质激素（强的松每天1至2毫克/公斤或等量，然后逐渐减量）。应根据免疫介导的肝炎的严重程度以及转氨酶水平或相对基线转氨酶水平的变化，做出永久停止、暂停或继续Opdivo治疗的决定。

垂体炎：

接受Opdivo治疗的患者可能会发生垂体炎；有些患者的毒性逐渐发展为1,2级或3级。大多数患者接受皮质类固醇；对于垂体炎没有恶化的大多数患者（一些患者继续糖皮质激素治疗），可重新开始联合治疗。

垂体炎发病的中位时间为2.7～4.9个月（范围：27天～11个月）。

需监测垂体炎的症状/体征。

对2级或以上的毒性，根据临床指征给与激素替代疗法和皮质类固醇（强的松每天1毫克/公斤或等量，然后给与逐渐减量）。在研究中，大剂量全身性糖皮质激素治疗的中位持续时间为10至19天（范围：1天至2个月）。

当发生中度（2级）或重度（3级）垂体炎时，暂停Opdivo治疗；危及生命的（4级）垂体炎时，永久停止Opdivo治疗。

备注：联合疗法中，当暂停Opdivo治疗时，同时暂停Ipilimumab治疗。

与输液相关的反应：

当Opdivo作为单药治疗，以及Opdivo联合ipilimumab使用时都可能发生输液相关反应；当Opdivo作为单药给药时，虽然罕见，但确实观察到过严重的反应。

应密切监测输液相关反应；当发生严重或危及生命的反应时，立即停止给药。当发生轻度或中度反应时，可能可以通过中断输液或降低输注速率来进行管理。

一个调查缩短Opdivo输注时间的安全性的药代动力学研究，发现当Opdivo在超过60分钟给药或30分钟给药时，输注相关反应的发生率相似。60分钟输注或30分钟输注的患者中，少部分患者在输注48小时内经历了输液相关反应，这导致剂量减低，永久停用或暂停使用Opdivo（发生率分别为0.5%和1.4%）。

肾毒性：

在Opdivo治疗的患者中已经导致了肾功能不全。接受Opdivo治疗的患者可能发生免疫介导的肾炎（定义为肾功能不全或2级及以上肌酐升高，没有其他明确病因，需要使用糖皮质激素）或自身免疫性肾炎。

发病的中位时间为2.5～4.6个月（范围：1天～13.2个月）。

当Opdivo作为单药治疗时，所有患者接受大剂量全身性皮质类固醇（每天至少40毫克强的松或等量）的中位持续时间为3周（范围：1天至15.4个月）；在约一半的患者中发生了完全消退，在重新治疗后没有复发。

当Opdivo联合Ipilimumab使用时，2/3到3/4的患者接受大剂量全身性皮质类固醇（每天至少40毫克强的松或相等量），中位持续时间为2周（范围：1天至5.9个月）；大多数患者发生了完全消退，一些患者重新联合治疗后肾毒性反应没有复发。

应监测基线血清肌酐以及治疗期间的周期性变化。

当发生危及生命（4级）血清肌酐升高时，应开始糖皮质激素（强的松每天1至2毫克/公斤或等量），然后皮质类固醇逐渐减量，并永久停止Opdivo治疗。当发生中度（2级）和严重（3级）的肌酐升高时，应暂停治疗，并给予皮质类固醇（泼尼松每天0.5～1毫克/公斤或等量），随后使用逐渐减量；如果毒性恶化或不改善，增加泼尼松龙至每天1至2毫克/公斤（或等量）。

眼睛毒性：

Opdivo治疗的患者中有过发生葡萄膜炎和虹膜炎的报道。如果同时发生葡萄膜炎和其他免疫介导的不良反应时，如VogtKoyanagiHarada样综合征，这已经在接受Opdivo治疗的患者（无论Opdivo是作为单药治疗，还是联合ipilimumab治疗）中观察到，可能需要全身皮质类固醇以降低永久性视力丧失（失明）的风险。

肺毒性：

接受Opdivo治疗可能引起免疫介导的肺炎（重度肺炎或间质性肺病）；已报告过致命的病例。免疫介导的肺炎定义为没有其他明确的病因和需要使用皮质类固醇激素治疗。

在几个临床试验中，肺毒性发病的中位时间为1.6至3.5个月（范围：1天至22.3个月）。在一些案例中，患者在中断Opdivo治疗后由于其他原因出现了肺毒性。大剂量全身皮质类固醇（然后皮质类固醇逐渐减量）给药的中位持续时间为19至30天（范围：1天至11.8个月）。大多数患者改善到0级或1级；一些患有2级或3级肺炎的患者发生了完全消退（完成糖皮质激素治疗后），某些患者重启Opdivo治疗后没有复发肺毒性。

应监测体征（通过影像学检查）和肺炎症状。

可能需要中断Opdivo治疗，接受皮质类固醇治疗，和/或永久停用Opdivo。

2、3级或4肺炎应用皮质类固醇（泼尼松每天1至2毫克/公斤或等量），然后逐渐减量。一些患者除接受皮质类固醇治疗外还需要增加英夫利昔单抗治疗。

当发生中度（2级）免疫介导的肺炎时，应暂停Opdivo治疗直到肺毒性完全消退；当发生严重（3级）或危及生命（4级）免疫介导的肺炎时，应永久停止Opdivo治疗。

甲状腺疾病：

接受Opdivo的患者发生过免疫介导的甲亢和甲状腺功能减退/甲状腺炎，主要是1级和2级甲状腺功能亢进症（一名接受Opdivo联合ipilimumab的患者经历了3级自身免疫性甲状腺炎）。

甲状腺机能亢进的中位发病时间为23天至1.5个月（范围：1天至14.2个月）；大多数病例已得到缓解（可能需要治疗，包括皮质类固醇和甲巯咪唑）。

甲状腺功能减退症发病时间为2至3个月（范围：1天至21.4个月）。大多数患者随后继续接受Opdivo治疗（联合或不联合ipilimumab），同时接受甲状腺素替代治疗。

需监测甲状腺基线功能和治疗期间甲状腺功能的周期性变化（在一项研究中，患者曾在基线、治疗第1天以及每6周进行过评估）。

单独的甲状腺功能减退症可以用激素替代疗法来管理；启动医疗管理（如甲巯咪唑）来控制甲状腺机能亢进症。

其他免疫介导的毒性：

接受Opdivo治疗也可能发生其他临床相关的和潜在的致命性免疫介导的疾病；并可能在停止Opdivo治疗后发展出来。

已经观察到的免疫介导的不良反应包括面神经/外展神经麻痹、再生障碍性贫血、自身免疫性神经病、脱髓鞘疾病、十二指肠炎、胃炎、格林-巴利综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎（Kikuchi-淋巴结炎）、垂体功能减退、运动功能障碍、肌无力综合征、心肌炎、肌炎、胰腺炎、心包炎、风湿性多肌痛、横纹肌溶解症、结节病、全身炎症反应综合征和血管炎。如果怀疑是免疫介导的不良事件，需要进行评估排除其他原因。

根据症状的严重程度，暂停或永久性停止Opdivo治疗，给予大剂量皮质类固醇，并在适当的情况下，启动激素替代疗法。当症状改善0级或1级时，开始使用皮质类固醇逐渐减量（至少1个月以上）。皮质类固醇减量治疗完成后，根据反应的严重程度，可考虑重新启动Opdivo治疗。

疾病相关问题：

1、自身免疫性疾病：抗PD-1单克隆抗体产生的免疫应答，可能加重潜在的自身免疫性疾病或先前的免疫相关不良事件。一项回顾性研究分析了抗PD-1单克隆抗体（如nivolumab或pembrolizumab）治疗黑色素瘤患者的安全性和有效性，其中黑色素瘤患者存在自身免疫性疾病或先前有显著的ipilimumab介导的不良免疫事件。研究结果表明，虽然与这类治疗相关的免疫毒性确实发生，但大多数反应是轻度的、易于管理的，并且不需要药物治疗的永久性中断。尽管有基线自身免疫或先前ipilimumab相关不良事件，但有相当高比例的患者获得了抗PD-1单克隆抗体治疗的临床反应（治疗有效）。

2、造血干细胞移植：接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者在停用Opdivo治疗后出现了并发症（其中一些是致命的），包括严重的或难治的急性移植物抗宿主病（一些案例在干细胞输注的14天内发生），非感染性发热综合征（需要使用皮质类固醇）、淋巴细胞性脑炎、病毒性脑炎和窦性阻塞综合征（SOS；以前称为静脉闭塞性疾病）。尽管在Opdivo和造血干细胞移植之间有干预性治疗，这些并发症还是有可能发生。需密切监测移植相关并发症的早期征兆和症状，并及时处理。

妊娠期用药：

Opdivo在动物繁殖研究中观察到了不良事件。Opdivo可能会穿过胎盘，在妊娠中晚期对胎儿的影响可能更大。根据其作用机制，如果在怀孕期间使用Opdivo，会引起胎儿损伤。有生殖潜力的妇女应在治疗期间使用非常有效的避孕方法，并在要持续避孕到最后一次使用Opdivo后至少5个月。

母乳喂养的相关考虑：

目前还不知道纳武单抗Opdivo是否存在于母乳中。由于母乳喂养婴儿可能存在严重的不良反应，药厂建议在接受Opdivo治疗期间停止母乳喂养。

Opdivo毒副作用的监测

癌症所有的治疗选择都需要权衡风险和获益，Opdivo治疗也是如此，如果患者不能耐受毒性，那么就应该选择调整剂量、暂停用药甚至永久停药。根据观察到的各项毒副作用，接受Opdivo治疗的患者需要检测如下参数和/或情况：

肝和肾功能检查（基线功能和周期性功能变化），

甲状腺功能（基线功能和周期性功能变化）；

监测血糖；

监测骨髓抑制情况；

监测肾上腺功能不全、垂体炎、甲状腺疾病、免疫介导的结肠炎、肺炎、皮疹/皮肤病毒性、脑炎（神经功能改变）的症状/体征；

监测输液反应。

对于上面一系列的毒副作用和监测指标，患者和家属可能会有很大的疑问：这个药物目前在国内尚未审批，大部分医生欠缺相关信息和经验，并且也因为未审批的原因不愿意承担相关医疗风险和责任，这种情况下我们该如何监测这些毒副作用呢？

总体上来讲，Opdivo毒副作用的监测需要患者和家属密切







































湖北治疗白癜风的医院
北京比较好的治疗白癜风医院

转载注明： http://www.hweas.com/jbms/9795.html

• 上一篇文章： 爸爸才38岁得了十二指恶性肠肿瘤，
• 下一篇文章： 为什么天一冷就手脚凉名中医告诉你原