项目概述

质子泵抑制剂（PPI）通过有效抑制胃壁细胞的管状囊泡和分泌管膜上的H+/K+-ATP酶(质子泵)，能显著减少基础和餐后的胃酸分泌，目前已成为酸相关性疾病治疗中最有效的一类药物。艾普拉唑是新一代PPI，与奥美拉唑化学结构相似，但在苯并咪唑上用吡咯环取代了氢，在吡啶环上用氢取代了甲基，使其具有独特的药理特性:①半衰期延长，达3～4小时，对兔H+/K+-ATP酶的体外抑制作用强度是奥美拉唑的16.7倍，抑酸作用强大，且夜间抑酸效果好；②不受肝细胞内细胞色素同工酶CYP2C19基因多态性影响，在不同代谢型患者间疗效无差异，效果更加稳定可靠；③该药在已上市PPI中等效剂量较小，具有很高的安全性。

项目基本信息

中文名：艾普拉唑肠溶片

英文名：IlaprazoleEnteric-CoatedTablets

研究代码：IY-；IY-

商品名：壹丽安（Aldenon；Noltec；yilian）

剂型：片剂

规格：5mg

适应症：

本品适用于治疗十二指肠溃疡。

用法用量：

本品用于成人十二指肠溃疡，每日晨起空腹吞服（不可咀嚼），一次10mg，一日一次。疗程为4周，或遵医嘱。

艾普拉唑在韩国被批准用于包括幽门螺杆菌诱发的胃溃疡和十二指肠溃疡的消化性溃疡，以及反流性食管炎和糜烂性食管炎。丽珠制药于年6月向CFDA提出了反流性食管炎新适应症申请。

流行病学概述

胃酸相关性疾病(ARDs)是一类胃酸与发病机理密切相关的上消化道疾病,包括胃食管反流病(GERD)、消化不良、胃肠道溃疡、胃炎、十二指肠炎、Zollinger-Ellison综合征及非甾体类抗炎药引发的消化道疾病。ARDs的发病率在全球范围内呈现逐年上升趋势。我国有将近30%的人正患有或者曾经患有各种胃炎,其中40%病情较为严重,中老年人消化性溃疡的发生率较高。ARDs是临床上最常见多发的消化系统疾病之一,严重影响了患者的生活质量,并给患者带来较大的经济负担。

本品临床使用涉及适应症较多，涵盖了胃酸相关的大部分疾病，这些疾病的发病率不同文献报道的数据有一定差异，本文摘录部分文献数据仅供参考。

幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌(Hp)是一种革兰氏染色阴性微需氧菌，全球半数以上人口有Hp感染，研究表明，Hp与胃、十二指肠多种疾病密切相关，是消化性溃疡、慢性胃炎的重要致病因素，也是胃癌演变的始动因子，与胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生、发展也有一定关系，年被世界卫生组织定为Ⅰ类致癌因子。

目前根据已有的资料及文献显示，全球各个国家及地区均有不同程度的幽门螺杆菌感染，范围为23.5%～79.4%，其中最高的为拉丁美洲和拉脱维亚，其感染率分别为79.4%和79.2%，最低的国家为捷克共和国和美国，感染率分别为23.5%和23.7%。其中中国的感染率处于平均水平。中国各地区的感染率不尽相同，流行病学调查显示人群Hp感染率为34.20%～71.88%。

胃食管反流病

有文献报道，GERD在欧美国家比较常见,在法国进行的一项全国调查发现,31.3%的人曾有过GERD的典型症状,7.8%的人每周至少有1次GERD典型症状。在西班牙进行的一次大规模流行病学调查发现,GERD的患病率为15%。在美国进行的一项全国范围的随机电话调查发现,GERD的患病率为14%,夜间GERD的患病率为10%。年瑞士进行的一项电话调查发现,成人中反流疾病的患病率为17.6%,与其他欧美国家的患病率相仿。亚洲国家也曾进行过GERD的流行病学调查，日本的一项调查发现,日本人中GERD患病率为17.9%。在巴基斯坦进行的调查发现,城市人口中胃食管反流症状的发生率为24%。一项研究表明，中国人GERD患病率为3.08%。

另有文献报道，在西方国家约有10%-20%的人群有GERD症状，在亚洲则有5%，在过去20年亚洲和北美GERD的患病率增加显著。

消化性溃疡

消化性溃疡分布于全世界。目前我国尚缺乏大批人群的发病率统计,据一项综合资料报道消化性溃疡发病率为1.1%-3.3%，患病率为1.7%-4.7%，估计人群中约有10%一生换过本病。美国每年约有万人受到消化性溃疡疾病的影响。

国内外注册进展概述

国外注册进展概述

艾普拉唑由韩国Il-Yang公司研究开发。中国珠海丽珠制药获得Il-Yang公司授权在中国的权益，年首先在中国获批上市，年在韩国上市。目前，尚未有在欧美国家上市的信息。据报道，本品中国、韩国以外全球其他地区的权益曾授权给Takeda公司，Takeda公司在一项美国进行的II期临床试验未达到预期效果后暂停了本品的开发。

艾普拉唑原研全球注册情况（部分）

根据公开发表的文献显示，丽珠集团于年从韩国一洋药品株式会社(Il-Yang)引进艾普拉唑。当时，艾普拉唑在国外正处于Ⅱ期临床研究阶段。丽珠集团于年8月向国家食品药品监督管理局申报临床，于年4月28日获临床批文，于年9月完成Ⅰ期临床研究，并于年3月完成胃溃疡适应证的Ⅱ期临床，于年2月完成Ⅲ期临床，年12月20日获得生产批文。

国内注册进展概述

国内上市情况（统计时间范围：截止至年1月）

国内注册情况（统计时间范围：截止至年1月）

本品已在中国上市多年，目前尚未有仿制品申报，之前主要原因应该是专利未到期，其核心化合物专利年到期后仍未有仿制申报，主要原因则可能是本品在同类产品中不是那么“引人注目”，从江苏某企业紧随着申报注射用艾普拉唑钠就可看出端倪，注射剂型“容易上量、空间大、利润高”，大家都懂的。

临床进展概述

艾普拉唑肠溶片在中国被批准用于治疗十二指肠溃疡。此外还有一些临床研究应用于根除幽门螺杆菌、反流性食管炎等领域。

有研究将例老年十二指肠溃疡患者随机分成对照组和治疗组，每组53例，治疗组采用艾普拉唑治疗，对照组采用兰索拉唑治疗。结果显示治疗组的治疗总有效率、Hp根除率、溃疡愈合率以及治疗后临床症状积分均与对照组无统计学差异（P＞0.05）；治疗组疼痛缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。艾普拉唑治疗老年十二指肠溃疡患者能够有效的根除Hp，促使溃疡面愈合，减轻患者的临床症状，减轻患者的疼痛。

还有研究将老年十二指肠溃疡患者例随机分为2组，治疗组例予艾普拉唑肠溶片10mg口服1次/d，对照组例予兰索拉唑片30mg口服1次/d。2组疗程均为4周。停药后复查内镜观察溃疡愈合情况，记录症状改善及不良反应情况。探讨艾普拉唑治疗老年十二指肠溃疡的疗效与安全性。结果显示治疗组与对照组的疼痛消失时间分别为(1.34±0.50)d和(2.30±1.30)d，2组比较有显著性差异(P＜0.05)。2组间的总有效率、4周溃疡愈合率、症状消失率比较均无显著性差异(P均＞0.05)。治疗组的不良反应较对照组少。表明艾普拉唑对老年十二指肠溃疡有较高的治愈率和症状改善率，疗效与兰索拉唑相当，用药后患者疼痛消失时间短于兰索拉唑，不良反应较兰索拉唑少。

另外在一个观察比较艾普拉唑与奥美拉唑治疗十二指肠溃疡的疗效及安全性的临床研究中。选取80例十二指肠溃疡患者随机分为治疗组和对照组。治疗组40例服用艾普拉唑片10mg,1次/d；对照组40例服用奥美拉唑片20mg，1次/d，疗程4周。治疗组临床疗效和溃疡愈合率与对照组两者相比差异无统计学意义(P0.05),治疗组的不良反应较对照组少。表明艾普拉唑治疗十二指肠溃疡安全、有较。

有学者开展评价含艾普拉唑8d序贯疗法根除幽门螺杆菌(Hp)的疗效。收集年7月～年12月,经胃镜检查诊断为慢性胃炎或消化性溃疡,且Hp阳性、既往未曾接受过Hp根除治疗的患者例,随机分为2组。艾普拉唑组:前4d,艾普拉唑5mg+阿莫西林1g；后4d,艾普拉唑5mg+克拉霉素0.5g+奥硝唑0.5g。雷贝拉唑组:前4d,雷贝拉唑10mg+阿莫西林1g；后4d,雷贝拉唑10mg+克拉霉素0.5g+奥硝唑0.5g。全部药物均口服,一日两次。治疗后复查14C-尿素呼气试验。结果采用按意向性治疗(ITT)分析和按符合方案(PP)分析评价两种方案的Hp根除率。艾普拉唑组和雷贝拉唑组的HpITT根除率分别为94.8%(/)和89.2%(/),PP根除率分别为97.1%(/)和92.2%(/)。两种分析方法均显示艾普拉唑组的根除率高于雷贝拉唑组,差异具统计学意义(P0.05),两组患者均未出现严重不良反应。结论含艾普拉唑8d序贯疗法是一种高效、安全的一线根除Hp方案。

在一个收治例反流性食管炎患者的临床治疗中，按照随机的方式将其列入观察组与对照组，每组各为50例。观察组患者应用艾普拉唑进行治疗，对照组患者则使用埃索美拉唑进行治疗。治疗8周后，两组患者的治疗有效率相比，P＞0.05，比较差异不具有显著性。艾普拉唑的临床效果确切，且不良反应的成本明显较低，药物经济学临床优势显著，值得推广。

在一项评价艾普拉唑联合莫沙必利治疗胃食管反流效果的临床研究中，选取例胃食管反流病患者为研究对象，随机分为对照组和治疗组，每组各例。对照组患者采用口服奥美拉唑联合莫沙必利治疗；治疗组患者口服艾普拉唑联合莫沙必利进行治疗。定期观察症状改善情况，比较两组患者的治疗有效率。发现治疗组患者的基础胃酸分泌降低、食管炎性反应等方面得到了改善，症状缓解明显，治疗有效率92.0%，高于对照组77.8%，差异具有统计学意义(P0.05)。结果显示使用艾普拉唑联合莫沙必利治疗胃食管反流能有效持续降低胃酸分泌，有效缓解症状，具有较好的临床疗效。

有研究观察与分析了艾普拉唑在预防长期服用小剂量阿司匹林引起胃粘膜损伤的效果及价值。选取84例长期服用小剂量阿司匹林者，参考随机数字表法按照1:1:1:1比例将其随机分为观察组、对照Ⅰ组、对照Ⅱ组、对照Ⅲ组，四组患者均给予小剂量阿司匹林片、观察组加用艾普拉唑、对照Ⅰ组加用抑酸剂(雷尼替丁)、对照Ⅱ组加用胃粘膜保护剂(硫糖铝)且对上述四组临床症状积分、胃镜下粘膜损伤、组织病理学检查结果及生活质量加以观察与数据的评价、分析。结果显示观察组临床症状积分明显下降、粘膜损伤程度、单核细胞浸润、中性粒细胞浸润程度也相应下降且优于对照Ⅰ组、对照Ⅱ组、对照Ⅲ组，且观察组患者生活质量优于其他组别,P0.05。说明艾普拉唑能有效预防长期服用小剂量阿司匹林引起的胃粘膜损伤，值得临床推广应用。

安全性和耐受性

有研究对例次使用艾普拉唑肠溶片的患者进行随访调查，出现38例共发生48次不良事件，发生率为1.93％；33例共40次不良反应，发生率为1.68％，其主要表现为口干、头晕、口苦、腹泻、胸闷、恶心等。结果表明使用艾普拉唑肠溶片未发生严重不良反应，相对比较安全。

专利概述

本品在国内的核心化合物专利已于年到期。年在某报上发表了一篇很有意思的文章，主要是针对江苏某企业申报的艾普拉唑钠及其注射剂型是否侵权进行了讨论，但是不知道作者是有意还是无意，文中将艾普拉唑与艾普拉唑钠混为一谈，混淆了两者的区别，浙江企业申报的并非艾普拉唑。退一步说，即使是申报艾普拉唑，也完全有可能因为专利到期、专利有缺陷或者可以通过其他技术手段绕过进行申报，这样的例子在药品研发注册历史上也不少见。

市场概述

本品年首先在中国获批上市，年在韩国上市。尚未在其他国家上市，其全球销售情况主要以中国为主。

艾普医院用药情况（年-年）

医院用药规模虽然较其他同类品种相比还不大，但每年的增长较为迅速，年有望接近亿元级别。艾普拉唑肠溶片作为一个仅由国产企业推广的口服制剂，能取得现在的成绩已属不易，更重要的是其未来数年内仍有相当的增长空间。

除了本品之外，目前国内已上市的质子泵抑制剂还有奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等产品，其中奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑都是重磅级产品，医院用药金额年已超过或接近10亿元，全国的市场规模则有数十亿元。

质子泵抑制剂全部剂型中国医院用药情况（年-年）

质子泵抑制剂的口服剂型市场容量属于中等规模水平，其中雷贝拉唑在口服剂型中排名第一，埃索美拉唑紧随其后，艾普拉唑则排在最后。

质子泵抑制剂口服剂型中国医院用药情况（年-年）

兰索拉唑的注射剂型上市仅仅约5年时间，其医院用药规模便已将奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑远远抛在身后，且是在原研没有进入中国、只有国产品销售的情况下取得的成绩。雷贝拉唑的注射剂型年中首次获批，其年医院用药数据还很小，但年前三季度的数据已经让人吃惊。相信目前的“带头大哥”兰索拉唑是其追赶的目标。

质子泵抑制剂注射剂型中国医院用药情况（年-年）

从以上图可以看出，中国质子泵抑制剂的市场容量属于大型规模水平，目前已经上市的六个品种，有四个医院用药规模超过或接近10亿元，随着雷贝拉唑注射剂型上市，其超过10亿元也是指日可待。艾普拉唑口服剂型的销售额也日益增加，逐渐缩小与其他同类品种的差距，如果其注射剂型获批上市，前景相当看好。

当然，目前中国临床普遍存在注射剂超范围使用的现象，质子泵抑制剂类产品也不例外。本类数个产品自其注射剂型上市后销售额飙升也从侧面一定程度说明了问题。从长远看，临床回归理性是必然事件，近期又有省份将质子泵抑制剂列入重点监控药品目录。只是在目前整个社会价值观的影响下，药品临床使用回归理性注定是曲折和长期的过程。

综合分析

质子泵抑制剂是胃酸相关性疾病的主要代表药物，无论是从胃酸相关性疾病流行病学还是质子泵抑制剂的市场表现来看，这个领域的市场规模是巨大的。艾普拉唑虽然各方面表现都较其他同类品种略为逊色，但其年重点城市医药用药规模已接近亿元，且增速仍较快，对于国产、口服固体制剂独家品种来说，其价值应得到肯定，未来较长时间内仍有相当大的增长空间。此外，其注射剂型几年前已获批临床，目前正在临床阶段，一旦获批上市，前途不可限量。因此，本品是目前相对较好的仿制对象，想在消化系统领域有所建树的企业可以开展相关研发工作。

近几年这个行业里很多人认为，现在几乎没有什么产品值得仿制了，或者说值得仿制的产品都已经被“做烂了”。这两面有两个问题值得讨论。

一是真的没有什么品种可以仿制了吗？答案显然是否定的。通过本文分析不难看出，这个品种就是值得仿制的产品之一。年至今众多企业抢破了头去抢仿的沃诺拉赞，仿制价值也未必见得比这个好多少。对于仿制药来说，不管原研是国内还是国外企业，只要品种上市有其临床价值，市场竞争状况良好，且是经过相对完善研究及审评审批上市，就值得仿制。游戏规则一旦确定，对所有参与者都应一视同仁，原研企业付出比仿制企业更多的投入和承担更大的风险，理应能收获相应的回报。当然，也应能坦然接受和面对专利期满等市场独占期结束面临的竞争。不过，尽可能的延长市场独占期或者想方设法阻挠仿制品上市，这些商业行为在如今全球化的市场经济活动中也不罕见。

二是之前一些被一些人称为“做烂了”的品种，真的是“烂”到不值得认真调研和研发？答案显然也是否定的。是不是真的“做烂了”？在说这几个字之前，相关的研发人员、管理人员、决策者都应该问问自己，是否按照产业化工业规模进行了处方工艺的详细研究，如果现在严格要求仿制药的三批批量达到工业化规模以及多条溶出曲线（口服固体制剂）严格一致，想必所谓的积压问题早已不复存在，某些热门品种众多申报数量也会所剩无几了吧？是否和原研产品进行了详细的质量对比研究？而非仅仅是对质量标准进行了测定对比。有无要求研发人员用很短的、违反药品研发规律的时限去完成项目？是否有实施所谓的“量化”的绩效考核管理？是否制定了不合理的研发费用预算？随着药品研发的科学化和规范化，不遵守研发客观规律的药品研发必将以失败告终。对于从一开始就能明确知道结局的事情，企业何必耗费精力去尝试？这种行为不仅耗费自己的人力物力财力，还耗费如CDE审评资源等社会的公共资源，最后还将拉低审评通过率，于公于私，毫无益处。任何越来越规范的行业和领域意味着暴利时代的远去，研发思路和管理思维不与时俱进、还停滞不前，还幻想在这个领域一夜暴富的人不如转身离开，去寻找所谓的适合自己的“风口”。

此外，不得不说时下各行各业盛行的“绩效考核”。随着社会的发展、社会价值观的变化，逐利几乎成了绝大多数活动的主要目的。各种所谓的培训机构、刊物应运而生，“绩效考核”这个管理工具就这样被相当多企业用来“提高工作效率和管理水平”，“考核”的方式方法更是层出不穷，令人叹为观止。管理者们沉浸在自我满足的喜悦之中。“量化”的“绩效考核”开始横行于各行各业，药品研发领域也难以幸免。何谓研发？研究和开发本身就是对未知因素的探索，其前进的道路难以预测，如果在开始研发之前就设置了各种“量化”、“可预知”的结果，又怎么能做好研发？诚然，绩效考核有其积极性的一面，但是要合理运用，否则则可能带来负面的影响。过度及不合理使用将会抑制人主观能动性的发挥，使人不敢承担责任、趋于自私，和真正与人为本的管理理念背道而驰，更严重的是可能会影响整个社会风气。“扶老人”类似的新闻事件屡次上演，深深刺痛现代人的心，我们在怀念过去、感叹现在的时候，是否需要反思我们每个人的行为对社会的风气起了什么样的影响？

临近中国的农历新年，大多数人都准备回家团聚、整理一年忙碌的心情。过去半年多来频频刷爆医药人







































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