本文翻译：郭宇，李依洁，朱佳杰，尹璐

校正：杨俭勤，赵鹏程

什么是正常的肠道黏膜？

许多年以前，在病理组织中，肠道黏膜只有“正常”和“平坦”两个概念。其次，解剖显微镜并不能在组织学上明确区分绒毛的差异。再者，病理组织学中从局部、部分之和及总体对“黏膜萎缩”的评价方法过于简单，目前已经完全不合适。近来，免疫病理学的发展促进了小肠黏膜“正常”概念的研究，对这一模糊的领域进行了重新定义，并对广大临床及病理工作者产生了深远的影响。

早在20世纪70年代，十二指肠镜已逐步取代了由胶囊得到的标本。尽管存在如“样本小”等诸多困难，这一简单的方法目前已被广泛接受，但需要提前完善相关辅助检查，如血型、血清麦角蛋白抗体、谷氨酰胺转移酶等。近来，新型的需要4个象限的近端灯泡活检的诊断价值在乳糜泻的诊断中再次得到确认[1]。

然而，形态学上的“正常”如今定义尚不十分明确。对此，让我们重新对这一问题进行梳理。

历史回顾

正常的肠道绒毛为高的笔状结构（高-+μm，宽65-75μm）。其表面有多样的叶状、舌状结构，伴随细长的嵴和弯曲结构。与指状绒毛相比，它们的高度较矮（约-μm）。随着连续的平坦，嵴变成厚的卷曲并镶嵌着多个缺口[2]。这些类似大海绵样的孔窍（宽约μm）成为许多腺体的开口[3]，这样的形态类似于之前提及的“circvumvillar盆地”和“井”[4]。

这些因素表明：①表明平坦的黏膜并不与腺窝开口处于一个水平上，而是高于它约-μm；②尽管创造了组织学上虚假的钝化的分支“绒毛”，但是表面隆起缺乏绒毛的投射（图1AB）。组织学上，弯曲和镶嵌的隆起相互融合，共同组成了绒毛基地，他们的上皮细胞显示了酶成熟绒毛肠上皮细胞的特征[5]。

另一项（被遗忘了的）技术极大了丰富了对黏膜核心的三维立体理解，他应用了自体溶解，以揭示缺乏绒毛超微结构的上皮下轮廓，从而能识别绒毛间的嵴。这些嵴似乎决定表面黏膜的结构，并生成绒毛[6]。绒毛间的嵴有着精致的比例，但当其重构时，其宽度和高度会增加约μm（图1C），以此适应显著加深的腺窝开口。

平坦并不涉及腺窝开口处绒毛间的摩擦：“井”和“盆地”使得这在超微结构式不存才可能性。相反，绒毛在形状上被还原，并逐渐与过度增大的嵴结合，最终形成高耸的隆起（图1AB）。这不是萎缩，而是增生。

取其精华去其糟粕

这个话题涉及到上皮内淋巴细胞的数量，早期腹腔疾病的识别，以及肠上皮细胞溶解是否会引起黏膜压扁等问题。

上皮内淋巴细胞计数：脱离“正常”

依据不同的截断值，上皮内淋巴细胞计数已经成为临床诊断上对黏膜评价的重要内容。然而，上皮内淋巴细胞并不是呈双峰分布，而是呈分级的生物学特征（如体重、身高及酸分泌等），且受到年龄、遗传背景、种族、地域因素、饮食、食物敏感性、寄生虫感染、药物等因素的影响。由于重叠的存在，“正常”的淋巴细胞计数并不能把异常区分出来[7]。因为暴露在严重污染环境下能扭曲“正常”黏膜和上皮内淋巴细胞数量，其次西方的概念并不适用于热带地区，如在印度一直致力于区分正常人、热带性肠病[8]和热带口炎性腹泻。

如往常报道那样，细胞的计数反映其方法，总是以每个肠上皮细胞核做为参照，而非上皮细胞。固有缺陷源于对比2种参数的更改，因此淋巴细胞的计数会出现2倍的误差。由于上皮内淋巴细胞不呈正态分布，因此较为理想的方法为对数转换[9]。

为了克服这些技术上的问题并规避不恰当的“萎缩”术语，一种基于黏膜重塑过程中免疫病理过程分段（Marsh0-III）的新型分类方法应运而生[10]。鉴于这种新的分类方法，我们认为上皮内淋巴细胞计数是不必要的，尽管确定细胞的亚群可能有一定的价值[11]。尽管MarshI型和II型损伤一直被认为是“非特异性的”，在最近公布的布加勒斯特共识中，它们被归于类似的微观肠炎的组织病理变化中[12]。

“正常”——黏膜微妙的病理过程

实验室诊断乳糜泻的进步得益于IgA抗肌内膜抗体、抗谷氨酰胺转移酶抗体的血清学、免疫组化学或活检上层清液培养化验。并且上皮内淋巴细胞可以用免疫组织学或流式细胞术来鉴定。化验有高度差异性的谷蛋白分支[13]或去酰胺基醇溶蛋白[14]可能会最终破坏传统的组织病理学。

A．组织学图谱

B．三维表面轮廓

C．绒毛间脊及黏膜重塑

图1：通过黏膜重塑过程显示了从“正常”到典型的“平坦”腹腔表现。A.最上面的一系列图片显示了常规观察的组织学结构（Marsh分级0~III级）B.第二行图片描绘了三维背景下的黏膜形态，显示了在小叶、脊、肠曲及最终镶嵌的隆起快速恢复的绒毛。C。第三行显示了去皮黏膜，重点突出了绒毛脊（如箭头所示）。正常状态下，黏膜脊是薄的，结构清晰，但由于重构的因素，它们的高度和厚度逐渐增加，填充结构大量减少，绒毛间隙变形。这种融合导致了在绒毛隐窝交界区（它的复杂性体现在“circumvillar盆地”和隐窝“井”）之上延伸约毫米的镶嵌的隆起。

在这些进化（平台）阶段，它应该被理解为，如果一个随机的部分通过连续的“井”，组织学表现可能被误解为“宽钝的绒毛”。又或者，如果切片移动在“井”之间，将会看到一个完整的平坦黏膜。说明主要的困难集中在组织学解读，尤其是镶嵌的“地形”。

为检测到高识别性的蛋白亚组分13或可能的脱酰氨基醇溶蛋白14，最终，破坏了传统的组织病理学。

许多近期的研究都突出显示了腹腔因素在基因学上与已知腹腔中组织学上的“正常”黏膜（Marsh分级0）有同源性，尽管经历严重的腹部疼痛发作、低骨密度和显着的缺铁性贫血阶段15。然而，进一步的研究发现，这些黏膜揭示了内在的异常，如TG2-IgA沿上皮/微血管基底膜沉积16，而这可能和功能相关。源自1个特定的IgA克隆，使TG2IgA在局部产生，远早于血清学可检测到15。异常或死亡的细胞，与脂肪酸结合蛋白的抗体滴度增加相关16，而无序的微绒毛膜经透射电子显微镜观察已经发现17。还原铁可转运紊乱的微绒毛膜，这可以解释许多在Marsh分级0阶段的患者为何有惊人的铁缺乏，且为谁合成饮食显然是有利的15。

显然，真正的腹腔疾病存在公认的“正常”组织，问题在于“正常”的表象会持续多久，直到其他免疫机制可被发现，在病理进展的晚期。

如今，我们正处于一个诊断的分歧点上。我们的精力为何如此充沛以从那些对麸质过敏的最早进化时代到可以区分所谓的“正常”黏膜，进而到腹腔疾病的“小麦不耐受综合征”？后者已经严重暴露了在麸质不耐受方面诊断标准的脆弱，尽管存在阴性的血清学表现和明显的组织学“正常”黏膜。

为何出现正常的绒毛结构消失？

能否将“正常”黏膜变平的过程单纯地归咎于肠上皮细胞溶解呢？一项研究称18，大规模的肠上皮细胞的缺失解释了IEL-自然杀伤细胞裂解所致的扁平化，但奇怪的是只有扁平III期黏膜的肠上皮细胞被纳入研究。

另外，19抗TG2或抗-TG2D的腹腔相关产物由于存在损伤肠上皮细胞的迹象而被研究。虽然IEL控制CD94或NKG2D水平的表达，在早期的Marsh分级I阶段中有三分之二的抗-TG2D相关产物是麸质。令人惊讶的是，虽然皮损的病理明显，但所有标本都被反复定义为“正常的”，尽管自始至终都缺乏明确的形态学定义。

奇怪的是，IgA抗-TG2组（其中8的受试者表现出Marsh分级I的腹腔病理）曾提出CD94和NKG2D活性的高表达似乎与肠上皮细胞白介素-15相关。这种异质性组的病机和诊断意义仍存在一定的不确定性。

先前存在的问题

·“正常”黏膜的定义与理解已经缺失。一项最近的研究定义绒毛高度的范围为1-μm（PLOSOne;e），然而1μm的“绒毛”残余部分似乎很不可能。

·表面形态学（绒毛，叶，舌，脊）间概念上的不统一以及各自特定的组织学鉴定标准的缺失，需要进一步的相关研究。

·普遍所认为的黏膜扁平涉及每个单独绒毛变薄至腺窝开口的水平是简单的误解，而非标识（组织切片中）的绒毛间的脊、盆地、井以及将镶嵌性隆起经常性的曲解为“发育不良的绒毛”则令问题进一步的复杂化。

·黏膜扁平（Marsh分级0-III）并非由任一的萎缩过程而出现，而是经由大量的组织过程而发生，其中包括绒毛间脊、间质（固有层）以及腺窝的扩张。

“正常”以及“乳糜泻”黏膜活检的解释

·Marsh分级中的IIIa、b、c次分级完全不能令人满意，并没有适当地从形态学上去定义。随后公布的“组织病理学家指南”（JClinPathol8;59:8–）显示出了完全的解释间的不一致。这些次分级外加3种非必要的分类极大地增加了观察者的困扰（ClinGastroenterolHepatol7;5:–）。

·这些次分级逐渐被形态学所淡化（GastroenterolHepatolBB;8:99–）；上皮内淋巴细胞（IEL）免疫组化（DigDisSci;60:4–9）；以及数学分析（JAdvMedScidoi.org/10./j.advms..06.）。除去相当程度上地广泛的、无差别的使用，这种改变并无诊断及预后价值。因此，应普遍地将其视为一种失败并处以废用。

·早期“乳糜泻”黏膜损害（Marsh分级0-II）在有助于乳糜泻的诊断方面需要改进的识别与认同。它们与诸多引致扁平黏膜的原因相比没有更多的“非特异性”（Gut;5:51–55）。目前，没有组织活检标准提供确定诊断的“金标准”，同时也不具备特异性。Marsh分级相关的鉴别诊断已被列出（WorldJGastroenterol;21:）。

·是否比值（C/V比值；每个肠上皮细胞或单位长度的基底膜中上皮内淋巴细胞）对于严格的基于形态学的研究有任何的帮助是受到高度质疑的，尽管因为预期的由麸质所引致的改变使它们看起来“有用”。比值是危险因素需要谨慎处理，因为两组分均存在改变：在任何绝对值的确定中均需要不变的参照。将C/V比值（或V/C“单位”）作为测量工具的应用在MarshII／III分级损害中消失，因为没有绒毛可供测量，同时也因为准确的隐窝－绒毛界面无法被客观地界定。

·上皮内淋巴细胞计数不是必须诊断的：广泛发表的相对值（比值）显示出一致的重叠，即使是在其亚群（CD3+，αβ＋，γδ＋等）间，同时在疾病控制黏膜中经常呈上升趋势。这就需要在疾病环境下作出全面的解释，而不是将其认为是孤立的现象。

·Marsh分类（Gastroenterology;:–）不需要计数以及形态学的测量，它的4级分类可由经验丰富的组织病理学家简单识别。它对于那些孤立、极端有限的条件或困难的环境情况具有特别的价值。25年来，它在乳糜泻中被用于有效标识从进展到扁平的变化。

·早期乳糜泻中表现出的“正常”黏膜需要更多的识别及认同，同时它的指标参数已进行更深入的诊断上的探索以及更明晰的定义。例如，脂肪酸结合蛋白在预示细胞死亡中的价值（Gut;60:–）；IgA抗TG2抗体的基底沉积的影响（ScandJGastroenterol5;40:–）；选择性的肠上皮细胞损害（DigLivDis3;35:–），它的病因机制，是否先于免疫介导的激活，以及与早期皮损病理、症状、治疗间改善的相关性。

未来所需的改进

·基于对每个黏膜分级（0-III）中每个结构组分的绝对值范围／值建立参考数据库，以产生新的、普遍认可的标准；恢复表面显微镜术（







































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